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全市场首篇肠癌早筛行业专题研究报告 早筛能有效提高治愈率?

2019-05-15 15:22:34 来源: 东方财富网

【全市场首篇肠癌早筛行业专题研究报告 早筛能有效提高治愈率?】每年超过1/3的体检人群被检出大肠息肉,95%的大肠癌都是息肉惹的祸。大肠癌的病变周期需要5-10年,一旦发现绝大多数为晚期,常规早筛可以降低50%肠癌死亡率!有人称肠癌早筛现在是最好做的,也是最准确的,FDA已批,国内很多家公司在做,所以如今肠癌完全可以做到预防是真的吗?

本篇报告亮点:全市场首篇肠癌早筛行业专题研究报告。

结直肠癌发病率和死亡率较高,肠癌早筛能有效提高治愈率

1、结直肠癌是发生在胃肠道的高发病率和死亡率的常见癌症。全球结直肠癌发病率高居肿瘤第2位,死亡率位居第3位。2、肠癌早筛能大幅降低死亡率(肠癌Ⅳ期的5年存活率仅为5%-7%,而0/Ⅰ期超过90%)和减少治疗成本。

肠癌早筛技术不断迭代,DNA检测技术将引领行业发展潮流。

1、肠癌早筛技术开端:敏感性高但具有侵入性的结肠镜检查。2、肠癌早筛技术发展:非侵入性但敏感性较低的FOBT/FIT技术。3、肠癌早筛技术创新:基于DNA的肠癌早筛技术诞生。DNA早筛技术将引领行业发展潮流。

国外肠癌早筛新技术正处快速发展期,Exact Sciences为行业龙头

1、欧美重视肠癌早筛的普及,DNA筛查技术正处快速发展期。(1)欧美从上世纪末就开始发布肠癌早筛指南,2016年美国目标人群肠癌筛查率高达67.3%。(2)美国:基于粪便DNA的筛查技术已经获批上市并纳入医保;欧洲:市场相对保守,FIT技术居多,部分企业率先布局基于DNA的肠癌筛查。2、竞争格局:国外多家企业布局基于DNA的肠癌早筛技术。 Exact Sciences、Epigenomics AG的产品已通过FDA批准上市。3、行业龙头:Exact Sciences重视技术研发和销售推广。(1)多年钻研实现技术突破,Cologuard的高敏感性是其核心竞争力;(2)Cologuard成功纳入多个推荐指南和医保,企业重视对销售推广的布局。

国内肠癌早筛行业方兴未艾,拥有优势产品、率先获批上市且销售能力强的企业将突出重围

1、国内肠癌早筛行业处于起步期,多方应努力解决行业发展的制约因素。(1)我国结直肠癌早筛渗透率低,各界应加大宣传提高肠癌早筛的普及。(2)传统肠癌筛查技术仍是主流,应尽早将DNA早筛技术纳入医保推动行业发展。2、多个驱动因素作用下,预计我国2023年基于DNA的肠癌早筛技术市场空间约为38亿元。(1)技术创新、政策鼓励和资本支持共同驱动肠癌早筛行业迅速发展。(2)DNA筛查技术引领行业发展潮流,在中性情况下,预计我国2023年基于DNA的肠癌早筛市场空间约为38亿元。3、竞争格局: 多家企业争相进入基于DNA技术的“新蓝海”。多款基于DNA的肠癌筛查产品已获得国家药监局批准。4、拥有优势产品、率先获批上市且销售能力强的企业将突出重围。

关注企业:康立明生物、诺辉健康

1、康立明生物。康立明生物立足于肠癌早筛技术的研发,核心产品“长安心”是首款国家药监局批准的粪便DNA肠癌检测试剂盒。2、诺辉健康。拥有基于粪便FIT-DNA的肠癌早筛产品,“常卫清”在2018年5月进入国家创新医疗器械审评绿色通道。

风险提示:医药行业政策变化的风险,行业竞争格局加剧的风险。

1。 结直肠癌发病率和死亡率较高,肠癌早筛能有效提高治愈率

1.1 结直肠癌:发生在胃肠道的高发病率和死亡率的常见癌症

结直肠癌是发生在胃肠道的常见癌症,发病原因大多与不良生活习惯及老化有关。结直肠癌,又称为大肠癌、直肠癌、大肠直肠癌、结肠直肠癌、或肠癌,是源自结肠或直肠(为大肠的一部分)的癌症。结直肠癌早期症状不明显,但随着癌症发展,会出现便血、排便习惯改变、腹部包块、骨盆或下腹持续疼痛、体重减轻等症状。大部分的结直肠癌源于生活习惯及老化,少部分则因为遗传疾病。结直肠癌的风险因子包括饮食、肥胖、抽烟、运动量不足。某些家族遗传性的疾病如结直肠瘜肉综合症和遗传性非瘜肉症结直肠癌可能造成结直肠癌,但这些遗传性疾病在结直肠癌所有病例中比例不到5%。

结直肠癌在全球癌症中发病率第三、死亡率第二,在我国癌症中发病率第三,死亡率第五。根据WTO发布的2018年《全球癌症报告》数据显示,全球结直肠癌的发病率(发病病例占癌症发病总病例的比率)为10.2%,位于第三位;死亡率(死亡病例占癌症死亡总病例的比率)为9.2%,位于第二位。在中国,根据国家癌症中心最新发布的全国癌症统计数据,2014年中国结直肠癌的发病率位于第三位,发病病例数占全世界发病总例数的18.6%;死亡率位于第五位,死亡病例数占全世界死亡总例数的20.1%,发病病例数及死亡病例数均居全球第1位。

1.2 肠癌早筛能大幅提高癌症治愈率和减少治疗成本

0/Ⅰ期结直肠癌的5年存活率高达90%以上,而Ⅳ期的5年存活率仅为5%-7%,早期筛查能大幅降低肠癌死亡率。结直肠腺瘤的癌变通常耗时10年左右,所以即使结直肠癌的发病率和死亡率较高,患者也有足够的时间通过筛查和随后的腺瘤摘除手术阻断其癌变过程,即结直肠癌的早期治疗成功率很高(肠癌0/Ⅰ期的5年存活率超过90%)。然而,如果没有进行肠癌早筛,患者往往到了癌症晚期才会发现自己患癌。此时,这些处于结直肠癌晚期的病人由于缺乏有效的治疗手段难以被治愈(肠癌Ⅳ期的5年存活率仅为5%-7%)。因此结直肠癌的早期筛查对后续的治疗或预后都非常重要。

早期结直肠癌治疗成本为3-5万,而晚期治疗费用往往超过30万,及早筛查能节省大量的医疗费用。早期的结直肠癌治疗仅需手术,费用大概在3-5万,且术后无需放化疗。但是晚期的结直肠癌治疗除了手术以外还要进行化疗,常用化疗药物为奥沙利铂、氟尿嘧啶等,每次化疗的费用为8000-15000元,总治疗费用往往超过30万元。所以,及早进行肠癌早筛并发现癌症能大大减少肠癌的治疗费用,减轻患者家庭的负担。

2。 肠癌早筛技术不断迭代,DNA检测技术将引领行业发展潮流

肠癌早筛技术不断发展,目前主要有三大筛查技术:结肠镜检查、FOBT/FIT检测技术、基于血液或粪便DNA的筛查技术。(1)1895年,世界上出现首个肠癌筛查技术:刚性乙状结肠镜。经过数十年的发展,结肠镜技术不断进步。虽然结肠镜是一种较为准确的筛查手段,被誉为“肠癌检查的金标准”,但是该技术的侵入性和肠道准备可能对被检查者造成一定的身心伤害,令许多肠癌风险人群难以耐受或拒绝筛查。(2)1967年,第一种非侵入性筛查技术FOBT(粪便潜血试验)被提出。20世纪80年代,FIT技术(粪便免疫化学试验)问世。这两项技术虽然具有无创、快速等优点,但敏感性较低。(3)20世纪90年代,新一代肠癌筛查技术:基于粪便DNA(sDNA)或血液DNA筛查技术出现。相比于传统肠癌筛查技术,基于DNA的肠癌筛查技术同时具备非侵入性和高敏感性的优点,将引领肠癌早筛行业的发展潮流。

2.1 肠癌早筛技术开端:敏感性高但具有侵入性的结肠镜检查

最早出现的肠癌筛查技术:结肠镜检查已发展成为肠癌诊断“金标准”,但其侵入性会影响人群筛查依从性。1895年,首个肠癌筛查技术:刚性乙状结肠镜出现。20世纪30年代,刚性乙状结肠镜首次用于临床肠癌筛查。然而这项技术给检查者造成伤害较大且不易操作,并未被推广。20世纪70年代初,改良后的结肠镜:纤维内窥镜技术被正式应用于临床。1996年后,肠癌筛查有效性被证明,世界逐渐形成在人群中进行肠癌早筛的共识,而柔性乙状结肠镜被多个指南纳入了推荐方法。现代结肠镜有可视化、可行切除术、可取病变活检的特点,高敏感性的特点使其成为肠癌诊断的“金标准”。目前,结肠镜作为诊断方法无法被其他方法替代。但总体上,现代结肠镜检查依然具有不少缺点:侵入性、肠道准备繁琐、有创伤风险,人群筛查依从性较低,禁忌症人群无法进行此项检测。这在一定程度上阻碍了肠癌早筛的推进。尽管新出现的无痛肠镜、CT仿真结肠镜可以降低部分不适感,但各有缺点,无法取代传统结肠镜检查。所以,肠癌早筛在人群中的渗透仍需非侵入性检测手段的支持。

2.2 肠癌早筛技术发展:非侵入性但敏感性较低的FOBT/FIT技术

FOBT在20世纪30年代首次出现,gFOBT由于技术更成熟逐渐被广泛应用。20世纪30年代,联苯胺FOBT技术成功研发并成为首个无创肠癌筛查技术。然而,这项技术并不成熟,检测敏感性极低,且联苯胺对使用者具有致癌性。20世纪70年代,愈创木脂法FOBT技术(gFOBT)出现并逐渐被广泛应用。1973年,gFOBT家用试剂卡筛查结合结肠镜诊断和治疗的组合推动了第一次针对肠癌筛查的RCT验证。1996年报告期结束后,gFOBT筛查的有效性成功获得认可,各肠癌筛查指南逐渐将gFOBT纳入推荐方法。虽然gFOBT筛查价格便宜,但存在几点缺陷:(1)饮食限制。愈创木脂法容易受摄入食物及药品的干扰而使试剂变色,假阳性率高,因此需要提前三天控制饮食和停止服用部分药品;(2)敏感性低。尽管技术有所改进,但目前FOBT方法的敏感性仍然较低;(3)采样次数过多。因为血红素检测未必能检测到每次微小出血,所以FOBT试验一般需要采集三个样本。

FIT(粪便免疫化学试验)肠癌筛查技术出现,与FOBT技术相比存在明显优势。由于gFOBT方法存在不少缺陷,20世纪80年代FIT技术初次被提出。FIT是通过检测血红蛋白的珠蛋白成分来检测粪便潜血,主要应用针对珠蛋白成分的抗体来检测。相较gFOBT,FIT方法主要有几个优点:(1)不受饮食干扰。由于FIT可特异性地检测人血红蛋白中的珠蛋白,因而不受饮食限制,此外也不受药物限制。(2)FIT更能特异性地检测出下消化道的初血。(3)所需样本数少,增加患者依从性。gFOBT检测需要3个样品,FIT仅需1-2个样品。另外,Van Rossum等人研究发现,60%的受检者能坚持FIT检测,但仅47%受测者能坚持FOBT检测;(4)检测敏感性高于FOBT。有研究显示FIT对结直肠癌的检出率可提高2倍,对晚期腺瘤检出率可提高4倍。不过FIT也存在部分问题:(1)敏感性仍有提高空间。FIT对结直肠癌敏感性区间大,最低仅73%,对于癌前病变如息肉等检测敏感性更低。(2)价格高于gFOBT.gFOBT常用产品Hemoccult IISENSA(Beckman Coulter)价格为每盒$127.03/100条,而FIT常用产品Second Generation FIT(Pinnacle BioLabs)售价为每盒$24.99/两支,价格略高于gFOBT方法。

2.3 肠癌早筛技术创新:基于DNA的肠癌早筛技术诞生

基于粪便DNA的肠癌筛查技术在90年代开始研发,各阶段敏感性远高于FIT。20世纪90年代,Exact Sciences公司率先专注于粪便DNA肠癌筛查技术的研发。该技术基本原理是:检测肠粘膜脱落进入粪便的发生癌前病变的细胞中的异常DNA。在粪便样品收集并运输到检测中心后,检测人员通过采用DNA提取和分离技术提取所需DNA,通过DNA检测技术筛查出早期肠癌。与FIT/gFOBT技术对比,基于粪便DNA的筛查技术有两个显著优点:(1)粪便DNA技术有更高的筛查依从性。gFOBT和FIT检测需要每年进行一次检测,这导致了较差的年度依从性(31%-53%),其中超过三年的年度依从性仅为31%,而根据Exact Sciences发表在USMD上的研究,基于sDNA的Cologuard产品一年依从性为88.3%。(2)粪便DNA技术在肠癌筛查各阶段都较FIT有更高的敏感性,而且FIT遗漏了95%的更易导致肠癌的无柄锯齿状腺瘤。尽管sDNA技术优势明显,但也存在短板:(1)特异性较低。sDNA相比于FIT特异性略低。(2)价格相对较高。以Cologuard为例,加入医保后价格为$97一次,相对FIT技术$24.99两次的价格更为昂贵。

基于血液Septin9基因甲基化检测的技术也可提供更舒适的检测体验,但上市产品敏感性低于粪便DNA技术。基于血液DNA检测主要原理是癌细胞中抑癌基因被甲基化,释放到外周血中,通过检测游离DNA中甲基化基因即可做到早期肠癌筛查。以博尔诚的思博定为例,基于血液Septin9基因甲基化检测只需抽取10ml静脉血,通过预约进行静脉采血,中心检验所通过对血样进行检测分析出具报告。基于血液的DNA检测筛查,相较粪便检测方法有以下优点:(1)在取样舒适性和便捷程度上有明显优势,并且因此带来更好的依从性。(2)对肠癌检测的敏感性高于FIT/FOBT技术。然而该技术仍存在部分问题:(1)敏感性低于粪便DNA技术。获国家药监局批准的“思博定”敏感性为76.6%,低于Cologuard对肠癌的敏感性92%。(2)对前期病变检出率低。有研究发现血液Septin9基因甲基化在结直肠腺瘤、息肉检测中检出率低,使单独使用该法筛查肠癌癌前病变临床意义受限。基于血液DNA的筛查手段仍需技术突破。

基于DNA的肠癌筛查技术虽仍需和结直肠镜配合使用,但是能更好推进人群进行肠癌早筛,所以渐渐成为行业发展趋势。虽然新肠癌筛查筛查技术提升了舒适感,且具备较高的敏感性,但这些技术均只能作为前期筛查手段,不能作为诊断依据。若检测结果为阳性,患者还需进一步做结肠镜检查来确诊是否患有结直肠癌或其他肠道病变。但综合来看,在世界各国越来越认识到肠癌早筛的重要性的前提下,具有高敏感性、较为方便的DNA检测技术能更好地在人群中推广肠癌早筛,逐渐成为行业发展趋势。

3。 国外肠癌早筛新技术正处快速发展期,Exact Sciences为行业龙头

3.1 欧美重视肠癌早筛的普及,DNA筛查技术正在快速发展期

欧美从上世纪末就开始发布肠癌早筛指南,促进人们逐步养成肠癌筛查意识,2016年美国肠癌筛查率达67.3%。自1996年医学界验证了肠癌早筛的有效性后,美国和欧洲癌症协会等相关组织开始在人群中推广肠癌早筛。(1)美国通过ACS(美国癌症协会)等权威机构不断完善肠癌早筛推荐指南,指导50-75岁人群选择合适的方式开始肠癌筛查。在推行了近20年的肠癌早筛后,美国人群已具有较强的筛查意识。根据CDC数据,2016年美国目标人群的筛查覆盖率超过67.3%,意味着美国肠癌早筛市场已具有一定规模。(2)欧洲的典型代表英国则通过BCSP(大肠癌筛查项目)向全国目标人群免费提供每两年一次的家庭用体外筛查试剂,根据NHS(英国国家医疗服务体系)数据,2012-2015年英国目标人群中肠癌筛查覆盖率超50%。

基于DNA检测技术获批上市并纳入医保,美国市场已进入DNA检测的新阶段。除了检测技术走在前列,美国肠癌早筛市场的发展也更为超前。Exact Sciences的粪便DNA技术Cologuard与Epigenomics AG的血液Septine9技术Epi ProColon在2014、2016年相继上市。除了上文提到粪便DNA技术被纳入多个筛查指南,CMS在2014年末将粪便DNA技术Cologuard纳入医保。2015年,Cologuard销量呈现爆发式增长,公司营业收入3943.7万美元,同比增长2093%,并在之后保持70%以上的增速,2018年营业收入达4.54亿美元。血液Septin9甲基化检测产品Epi ProColon上市稍晚,在产品上市第一年公司北美的产品销售收入达153.6万欧元。整体来看美国DNA肠癌早筛技术市场正在快速发展。

欧洲市场需求端态度略为保守,但领先企业已布局新肠癌早筛技术。相较美国对新技术的积极推进,欧洲医疗机构对新技术加入指南的态度略显保守,目前欧盟和英国的结直肠癌筛查指南还未加入DNA检测技术。以英国为例,由于DNA筛查技术费用高,英国政府会更关注新技术的长期综合效益。在欧洲布局FIT产品的企业相对更多,也有部分企业如德国Epigenomics AG较早布局了基于血液DNA检测的新技术。

3.2竞争格局:多家企业布局基于DNA的肠癌早筛技术

国外肠癌早筛行业发展较快,基于血液和粪便DNA的肠癌早筛技术各有一款获得FDA批准上市。国外肠癌早筛龙头企业在肠癌早筛领域已探索多年,研发经验丰富。(1)基于粪便DNA肠癌早筛技术的龙头企业:Exact Sciences自上世纪90年代成立起即专注基于sDNA肠癌早筛技术的研发,并与梅奥诊所合作研发出首款FDA批准的多靶点粪便FIT-DNA产品:Cologuard。(2)基于血液DNA肠癌早筛技术的龙头企业:Epigenomics AG则专注于血液Septin9甲基化检测技术进行癌症早期筛查的研究,产品Epiprocolon是目前唯一通过FDA批准的基于血液DNA检测的肠癌筛查技术。

多家基因检测企业布局肠癌早筛新技术行业。(1)EDP Biotech公司专注于研发操作更为简便同时提高精确度的基于血液的蛋白质检测技术,核心产品Colomarker产品已通过CE批准上市,操作更简便、结果更精确的新产品Coloplex计划于2019年获得CE批准。(2)Volition RX公司致力于基于血液中核小体肠癌早筛技术研究,切入点新颖。(3)DiaCarta公司将专利技术QClamp(XNA嵌合技术)运用到核心产品ColoScape中,该产品在早期结直肠癌的检测中敏感度高于Cologuard。(5)Genomictree基于粪便SDC2-DNA的肠癌早筛技术EalyTech已通过韩国FDA批准。

3.3 行业龙头:Exact Sciences重视技术研发和销售推广

3.3.1 多年钻研实现技术突破,Cologuard的高敏感性是其核心竞争力

Exact Sciences凭借多年研究经验成功研发获得FDA批准的粪便DNA早筛技术:Cologuard。Exact Sciences公司自20世界90年代成立起就专注于开发基于粪便DNA检测的肠癌早筛技术。经过多年研究经验的积累,2014年8月11日,美国食品和药物管理局(FDA)正式批准Cologuard上市,使其成为第一个也是唯一一个获批的基于粪便DNA的结直肠癌筛查技术。

创新技术的运用使得产品具有更高的敏感性。Cologuard利用专有的粪便DNA提取和检测技术量化和分析11种不同的生物标志物,识别肠癌和癌前病变。除了检测改变的DNA生物标志物外,Cologuard通过嵌入式FIT试验提高整体检测能力,并同时检测粪便样本中血液中的血红蛋白。它通过定量等位基因特异性实时定位和信号放大(QuARTSTM)分析方法和酶联免疫吸附试验(ELISA)血红蛋白分析方法,能得出每个粪便样本中DNA和血液生物标志物改变后的联合分析测试结果。另外,DNA稳定技术、血红蛋白生物标志物检测和稳定技术使得粪便DNA在运输过程中能得到更好的保护。与传统肠癌筛查技术:FIT相比,Cologuard在各个阶段的敏感性高出许多,在敏感性上具有很强的竞争力。

3.3.2 Cologuard成功纳入多个推荐指南和医保,企业重视对销售推广的布局

Cologuard成功纳入多个肠癌筛查推荐指南和医保。(1)由于医生在提出筛查建议时需要根据结直肠癌筛查指南和质量措施,Exact Sciences努力推动Cologuard加入到结直肠癌筛查指南以支持医生开立相应处方。例如,2008年,美国癌症协会(ACS)认可的结直肠癌联合筛查指南将sDNA筛查技术作为检测结直肠癌平均风险、50岁及以上无症状个体的筛查选择。(2)Exact Sciences积极开展临床研究以助力其纳入医保,极大促进了Cologuard的销售。Exact Sciences在2012年11月15日注册了DeeP-C临床研究,并于2014年在重要刊物上发表研究成果。从临床结果可以看出Cologuard在敏感性和特异性都表现较好。2014年Cologuard被纳入美国医疗保险体系,已投保的患者无需自费进行筛查,此次临床研究为其被成功纳入医保助力巨大。(3)此外,Exact Sciences与CMS进行密切沟通和推广,提高他们对Cologuard的认知程度,加快对技术的审核速度。

Exact Sciences在2018年与辉瑞建立销售关系,助力未来几年产品销售快速发展。Exact Sciences积极布局销售推广,在2018年与辉瑞达成至2021年的合作协议,共同推进Cologuard的销售。协议内容包括:(1)在公司方面,Exact Sciences的Cologuard技术将与辉瑞公司医疗保健关系深度结合以加速Cologuard的销售。(2)在健康系统方面,双方采取行动提高大型医疗系统对Cologuard的认知程度。(3)在营销方面,双方共同通过有效广告和营销来加深人们对Cologuard的印象。通过此次销售推广合作,借力辉瑞的平台、渠道及作为全美最大广告客户之一的优势,预计将推动Cologuard知名度的快速提升,产品将持续快速发展。

4。 国内肠癌早筛行业方兴未艾,拥有优势产品、率先获批上市且销售能力强的企业将突出重围

4.1 国内肠癌早筛行业处于起步期,多方应努力解决行业发展的制约因素

4.1.1 我国结直肠癌早筛渗透率低,各界应加大宣传提高肠癌早筛的普及

我国的结直肠癌患者日益增多,发病病例和死亡病例均高居全球结直肠癌病例的首位。根据《中国肿瘤》刊登的数据,2011年中国结直肠癌发病病例数为31.02万,死亡病例数为14.96万,发病率和死亡率均居全国癌症病例数第五。到了2015年,中国结直肠癌发病病例数达到37.6万,死亡病例数升至19.1万,发病率已经跃居到全国第三,死亡率仍居全国第五。另外,根据全球癌症报告,2015年全球结直肠癌的发病病例和死亡病例数分别为154.7万和83.4万,即2015年中国结直肠癌发病率数占全球结直肠癌总发病数的24.3%,死亡数占全球22.9%,均居全球首位。

肠癌早筛未得到普及是中国结直肠癌患者持续上升的重要原因,社会各界应采取有效措施加大肠癌早筛的宣传。除了遗传因素和不良的生活、饮食习惯,符合条件的结直肠癌高危人群未及时进行肠癌早筛是结直肠癌发病甚至造成患者死亡的重要原因。在上文的分析中我们提到,结直肠癌早期的5年存活率超过90%,如果患者能及时进行筛查能大大提高他们患癌之后的治愈率和存活率。然而,我国的肠癌早筛并未得到充分的普及,早筛率不高,这主要有两个原因:(1)结直肠癌高危人群的预防意识薄弱,对结直肠癌的危害性认知不足;(2)我国政府对肠癌早筛的宣传力度不足。

社会各界应采取有效措施加大肠癌早筛的宣传。在肠癌早筛覆盖率较好的欧美地区,肿瘤协会等权威机构推广宣传力度较大。但我国至今的肠癌筛查项目均是在部分地区带有试验性质的试点,囊括人群范围远远不足,筛查渗透率极低,导致我国人群肠癌早筛意识普遍淡薄。所以社会各界应采取有效措施加大肠癌早筛的宣传。(1)在政府层面上,有关部门应采取有效措施在全国范围内进行宣传,如编写相关政策,设立癌症筛查宣传小组并安排人员实地对居民进行走访宣传,拍摄并播放肠癌早筛宣传广告。(2)在社会组织层面上,我国应呼吁更多胃肠道专业人士组建结直肠癌相关协会,与现有协会一道将更多有效的新肠癌筛查技术纳入推荐筛查指南。(3)在企业层面上,企业销售人员应针对医生和消费者进行差异宣传,开展学术推广活动。

4.1.2传统肠癌筛查技术仍是主流,应尽早将DNA早筛技术纳入医保推动发展

国内肠癌早筛行业仍处于起步阶段,传统筛查技术仍为常用肠癌筛查手段。(1)对于结肠镜检查,1978年,北京大学第三医院最先将结肠镜检查技术引进国内并在国内开展乙状结肠镜检查,距今仅有40年的发展历史。另外,我国部分新型结肠镜检查正在探索,如:无痛肠镜技术、CT仿真结肠镜,胶囊结肠镜,但各有缺点,无法替代传统结肠镜。(2)对于FIT/FOBT,我国粪便潜血试验化学法主要有邻联甲苯胺法、愈创木脂法、匹拉米洞法等。2014年《中国早期结直肠癌筛查及内镜诊治指南》中FIT/FOBT均被推荐作为初筛手段。到了2016年,我国食药监局才出台有关FOBT筛查技术的指导意见:大便隐血(FOB)检测试剂盒(胶体金免疫层析法)注册技术审查指导原则。所以总体来说,我国肠癌早筛行业处于起步期,结肠镜检查和FIT技术仍是主流筛查技术。但是,目前已有多家企业逐步布局基于DNA的肠癌筛查技术,2018年11月20日康立明的“长安心”获得国家药监局(NMPA)的三类医疗器械注册证,成为我国首个获批上市的粪便DNA肠癌检测试剂盒。因此,未来基于DNA的肠癌筛查技术有望成为主流筛查技术。

DNA筛查技术普遍定价较高,企业与政府应共同推动基于DNA的肠癌早筛技术尽早纳入医保。由于技术壁垒较高、敏感性有优势,基于DNA的创新筛查技术定价普遍较高,与传统肠癌早筛技术相比缺乏价格优势,在一定程度上限制了行业的发展。医保的覆盖在新技术的推广和销售中上作用巨大。以Cologuard销售额为例,Cologuard在2014进入CMS医保名单后,2015年之后Exact Sciences的营业收入一直保持较高的增长速度。因此,(1)企业应该针对医保的相关要求对肠癌筛查技术进行改进,进一步提高技术安全性和敏感性以争取早日纳入国家医保,(2)政府应该主动了解基于DNA的肠癌早筛技术对国家肠癌筛查的重要性,加快对基于DNA的肠癌早筛技术的医保审核。

4.2多个驱动因素作用下,预计我国2023年基于DNA的肠癌早筛技术市场空间约为38亿元。

4.2.1 技术创新、政策鼓励和资本支持共同驱动肠癌早筛行业迅速发展

1、技术创新是肠癌早筛行业发展的基石

DNA生物标志物技术进步大大提高肠癌早筛的准确度。生物标志物(Biomarker)是指可以标记系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能的改变或可能发生的改变的生化指标,具有非常广泛的用途。生物标志物技术可用于疾病诊断、判断疾病分期。所以,在运用DNA检测技术到肠癌早筛技术时,找到对肠癌特异、敏感并且出现频次高的标志物非常重要。在我国,多个与生物标志物相关的研究计划已被列入国家“973计划”并得到国家自然科学基金等的支持,推动我国的DNA生物标志物技术迅速发展,比如康立明的“长安心”是我国首个在中国人群中筛选出的粪便结直肠癌脱氧核糖核酸甲基化标志物批准用于大肠癌辅助诊断的检测产品,公司在研发“长安心”时是根据国人的身体特征选择生物标志物的。

qPCR、NGS的运用提高了肠癌早筛的敏感性,两种技术各有优缺。荧光定量PCR技术(qPCR)通过荧光染料或荧光特异性探针,对PCR产物进行标记跟踪,实时监控反应过程。每扩增一条DNA链,就有荧光染料分子结合到双链DNA上或有荧光分子从探针上释放,实现荧光信号的累积。通过软件对荧光积累信息进行分析和计算,获得待测样品模板的初始浓度。但是,qPCR技术只能检测已知的序列和处理低目标数量的样品。康立明生物的“长安心”和诺辉健康的“常卫清”运用了该技术。下一代高通量测序技术(NGS)可以一次对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定。在基因组水平上,NGS可进行从头测序而获得该物种的全长序列,为后续研究奠定基础;对已知参考序列的物种进行全基因组重测序可检测新的突变位点,发现个体差异的分子基础。然而,NGS实验操作较复杂,数据分析难度较大,检测周期长,成本较高。锐翌生物科技的“常易舒”和鹍远基因的“常乐思”运用了该技术。

各企业自主创新的DNA提取技术和稳定技术确保了样品完整处理和平稳运输。(1)DNA提取技术:以康立明生物研发的粪便DNA肠癌筛查技术:“长安心”为例。由于粪便样本中99.99%的DNA都来源于细菌和食物,只有0.01%来源于大肠上皮和肿瘤细胞,所以要实现准确筛查,DNA的分离和提取技术既是重点又是难点。为此,康立明生物开发了粪便核酸磁珠捕获技术和高敏感性的qMSP(甲基化特异性检测)技术,用来放大粪便样本中人类DNA的信号,即通过杂交的方式,由磁珠探针把人类DNA作为目标,并将其富集和纯化出来。(2)DNA稳定技术:以诺辉健康研发的粪便DNA肠癌筛查技术:“常卫清”为例。为了实现在家进行肠癌检测和样品的长途运输,DNA稳定技术至关重要。诺辉健康拥有自主创新的DNA稳定剂的独家专利,可以在检测样品长时间运输后依然保持样本的活性,因此无需冷链运输,更加便捷。

2、政策鼓励为肠癌早筛行业发展提供有利条件

精准医疗概念的提出和相关政策的出台,促进肠癌早筛行业发展。近几年,精准医疗是生命科学领域的热词,被看作医学的未来。2015年2月,习近平总书记批示科技部和国家卫生计生委,要求成立中国精准医疗战略专家组。2016年,精准医疗被列入我国“十三五”规划,习近平总书记在公开演讲中提到了“干细胞研究、肿瘤早期诊断标志物、人类基因组测序等基础科学突破”。2017年,国家发展改革委印发《“十三五”生物产业发展规划》,提到加快发展精准医疗新模式,利用基因测序、影像、大数据分析等手段,在产前胎儿罕见病筛查、肿瘤、遗传性疾病等方面实现精准的预防、诊断和治疗。精准医疗的不断发展大力推动了肠癌早筛行业的进步。

肠癌筛查指南发布,多方人士重视肠癌早筛的发展和普及。为了规范我国结直肠癌筛查技术,2014年中国抗癌协会发布《中国早期结直肠癌筛查及内镜诊治指南》。该指南将FOBT/FIT、结肠镜检查和血液Septine9列为推荐肠癌早筛技术。2017年8月11日,由中山大学附属第六医院院长兰平教授领衔承担的由国家科技部组织的国家重点研发计划“中国结直肠肿瘤筛查和干预技术研究”项目正式启动。2019年2月19日,国新办举行政策例行吹风会,国家卫生健康委副主任李斌表示,将从四个方面加强癌症筛查和早诊早治的工作,包括健全肿瘤登记报告制度、加快推进癌症早期筛查和早诊早治、提升基层专业能力以及加大防癌抗癌科普宣传。2019年3月5日,国务院总理李克强在政府工作报告中指出,我国受癌症困扰的家庭以千万计,要实施癌症防治行动,推进预防筛查、早诊早治和科研攻关,着力缓解民生的痛点。

3、资本支持是肠癌早筛行业发展的重要保障

国内布局基于DNA的肠癌早筛技术的企业近年获得多轮融资。在国外肠癌早筛企业取得成功的情况下,国内多家企业借鉴了国外成功技术相继研发出多种基于DNA的肠癌早筛产品,并获得多轮融资。(1)康立明、诺辉健康和艾米森已经获得B轮融资,其中康立明获得B轮融资额高达3亿元。(2)锐翌生物、鹍远生物获得A+轮融资。

4.2.2 DNA筛查技术引领行业发展,预计我国2023年基于DNA的肠癌早筛技术市场空间约为38亿元。

传统肠癌早筛技术存在明显缺陷,DNA筛查技术引领行业发展潮流。结肠镜检查虽然敏感性高,但是其侵入性和需要肠道准备的特性可能给被检查者的身心带来伤害。FIT/FOBT检查虽然属于非侵入性检查,但是其过低的敏感性导致该方法不能精确地检测出结直肠癌。另外这两种传统的肠癌筛查方法便利度不足,患者无法在家里完成检查。所以,便利、非侵入性、高敏感性的基于DNA的肠癌筛查技术市场需求巨大。

在需求、技术、资本和政策三大驱动因素下,预计我国2023年基于DNA的肠癌早筛技术市场空间在中性情况下约为38亿元。

假设:

1、预计2023年我国结直肠癌推荐筛查人群为6亿人。根据2018年中华胃肠外科杂志第10期中的《中国结直肠肿瘤早诊筛查策略专家共识》,该共识推荐结直肠癌的筛查人群为40-74岁。又根据2017年国家统计年鉴,我国40-74岁年龄段的人口约为6亿人,假设中国在2022年结直肠癌推荐筛查人群数量基本保持不变。

2、预计2023年全国推荐筛查人群中约30%接受肠癌早筛。根据卫计委发布的《中国癌症防治三年行动计划(2015-2017年)》,结直肠癌重点地区的目标早筛率达到50%,预估届时全国目标肠癌早筛率为30%。

3、预计2023年接受肠癌早筛人群中约2-4%使用基于DNA的新技术。2018年Cologuard的在接受肠癌早筛人群中的市场渗透率约为1.6%(根据Exact Sciences年报、美国CDC等数据推算),预计2018年美国基于DNA的肠癌筛查技术整体市场渗透率为3-5%。由于中国的肠癌早筛行业仍处于起步阶段,国民肠癌筛查意识相比美国较为淡薄,预计2023年中国基于DNA的肠癌早筛技术在接受肠癌早筛的人群中的渗透率达到2-4%。

4、预计2023年基于DNA的肠癌早筛产品平均价格为500-900元。目前获批的“长安心”的价格约为Cologuard价格($600)的1/3到1/2,考虑到部分产品未来被纳入医保后会有一定降价幅度,预估未来产品的平均价格为500-900元。

则:

针对预计的市场空间进行敏感性分析,我国2023年基于DNA的肠癌早筛技术市场空间:1)在中性情况下,约为38亿元;2)在悲观情况下,约为18亿元;3)在乐观情况下,约为65亿元。

4.3竞争格局:多家企业争相进入基于DNA技术的“新蓝海”

多款基于DNA的肠癌筛查产品已获得国家药监局批准。(1)康立明生物是一家专注于基于粪便DNA的肠癌早筛技术研发的企业。创始人邹鸿志博士是Cologuard的主要发明人之一。核心产品“长安心”正是参考了Cologuard并结合中国人结直肠癌特点研发出来的肠癌早筛产品。2018年11月,“长安心”获得国家药监局上市批准,成为首个国家药监局批准的粪便DNA肠癌检测试剂盒。(2)博尔诚核心产品“思博定”是基于血液Septin9的肠癌筛查技术,该技术主要是参考了国外Epigenomics AG的Epiprocolon并加以改进。2014年国家药监局批准“思博定”上市,成为国内首款获得国家药监局批准的基于血液DNA的肠癌早筛技术。(3)为真集团的“常久安”同为基于血液Septin9的肠癌筛查技术。(4)晋百慧生物的核心产品“睿肠太”是一款创新的基于粪便RNA的肠癌筛查技术,在2018年获国家药监局上市批准。

多家企业争相进入肠癌早筛新技术行业,未来将有更多产品获得国家药监局批准。(1)诺辉健康的核心产品“常卫清”是国内首款基于粪便多靶点FIT-DNA检测的肠癌筛查技术,在2018年5月进入国家创新医疗器械审评绿色通道。(2)鹍远生物的“常乐思”是依托NGS的基于血液ctDNA的肠癌早筛技术产品。(3)锐翌生物的“常易舒”也是依托NGS的基于血液DNA的肠癌早筛技术产品。(4)艾米森的“艾长康”是依托PCR技术的基于粪便ctDNA的肠癌筛查产品。

4.4 拥有优势产品、率先获批上市且销售能力强的企业将突出重围

1、基于粪便DNA肠癌早筛技术的企业更易脱颖而出。虽然基于血液DNA筛查技术和基于粪便DNA筛查技术都属于新肠癌早筛技术,但是粪便DNA肠癌筛查技术的灵敏度明显更高,甚至在临床试验中达到了与结肠镜十分接近的灵敏度。早在2008年,美国癌症协会(ACS)、美国国立综合癌症网络(NCCN)等认可的结直肠癌联合筛查指南将粪便DNA筛查技术纳入。国外龙头Exact Sciences的核心产品Cologuard正是基于粪便DNA的筛查技术,并在2014年获得FDA上市的批准。

2、开发出优势产品的肠癌筛查企业更有发展前景。注重经验积累及技术创新,开发出在多项指标方面真正优于现有传统技术或同类技术的产品,真正解决未被满足的需求是国内肠癌筛查企业成功的关键。当前我国肠癌筛查市场需求巨大,而真正各项指标优异、能帮助解决真实需求的基于DNA的肠癌筛查技术更有潜力。例如,由于康立明生物的“长安心”的敏感性和特异性成功经过多项临床研究证明,该技术率先成为首款国家药监局批准上市的粪便DNA筛查技术并成功获得先发优势。

3、率先获批上市,并拥有较强销售推广能力的企业更有竞争力。目前国内基因检测企业主要有第三方服务和医院合作两大商业模式,而由于医院在产业链上拥有更加强势的地位,与医院合作更有助于基因检测企业做强做大,因此率先获批上市的企业更有优势。此外,拥有较强销售推广能力的企业更容易快速打开并抢占市场。例如Exact Sciences在2018年与辉瑞达成销售合作,共享销售渠道资源。

5。 关注企业:康立明生物、诺辉健康

5.1 康立明生物:拥有首个国家药监局批准的粪便DNA肠癌检测试剂盒:“长安心”

康立明生物立足于肠癌早筛技术的研发,目前已经获得多轮融资。公司于2015年1月12日在广州成立,创始人为专家,Cologuard的主要发明人邹鸿志博士。康立明生物专注于粪便DNA肠癌检测试剂盒:“长安心”等肿瘤早期诊断研发、生产和销售,并提供相应检测服务。在市场推广上,现阶段康立明生物销售的主要客户是医院,销售渠道主要是通过消化科、肛肠科等科室的医生开单使用,通过获得专业医疗人员认可来触达普通患者来进行产品推广。从2016年1月20日至今,康立明相继获得天使轮、Pre-A轮、A轮和B轮四轮融资,投资机构包括元生创投、辰德资本等。

康立明生物的核心产品“长安心”是首款国家药监局批准的粪便DNA肠癌检测试剂盒,与Cologuard相比有三大优点。“长安心”主要基于粪便核酸磁珠捕获技术、高敏感性的qMSP技术两种DNA分离提取技术和PCR分子检测技术,在体外定性检测人粪便样本中SDC2基因的甲基化情况。目前,“长安心”已于2018年11月20日获得国家药品监督管理局(国家药监局)的三类医疗器械注册证,成为我国首个获批上市的粪便DNA肠癌检测试剂盒。相比于国外龙头Exact Sciences的Cologuard,“长安心”虽然在肠癌检测敏感性稍显不足,但是在其他方面有三大优点:(1)“长安心”对样品的取样盒进行了简化,用一个类似10ml注射器的装置取4.5g的粪便即可完成取样,操作简便。(2)“长安心”对肠癌检测的特异性(97.85%)高于Cologuard(86.6%)。(3)“长安心”价格仅为Cologuard的1/3到1/2。

5.2 诺辉健康:拥有基于粪便FIT-DNA的肠癌早筛产品

诺辉健康结合互联网和大数据算法技术进行肠癌早筛产品的研发,开展与体检公司、保险公司、互联网医疗的多方合作,目前已获得多轮融资。公司于2013年1月11日在浙江成立,由三名联合创始人创办:朱叶青(CEO)、陈一友(首席科学馆)、吕宁(首席技术官)。诺辉健康专注于中国高发癌症居家早期筛查和检测服务,结合基因检测和分子诊断技术,通过互联网应用健康人群大样本数据平台和深度学习技术,构建以早癌筛查为核心的居家健康自助管理体系。在商业模式上,诺辉健康把重点放在与体检公司、保险公司、互联网医疗的合作上,其中体检公司包括与爱康国宾的合作,保险公司包括万欣和,人保健康等,互联网医疗包括微医网,杏仁医生,健康160等。

从2013年6月至今,诺辉健康相继获得创业扶持基金、天使轮、A轮和B轮多轮融资,投资机构包括启明创投、君联资本等。

诺辉健康的核心产品“常卫清”是基于粪便FIT-DNA技术的肠癌早期筛查产品,在2018年5月进入国家创新医疗器械审评绿色通道。与“长安心”相似,常卫清也是一种无创、无痛、非侵入、并且居家操作的基因检测技术,它通过分析粪便FIT-DNA可以检测出直径1厘米以上进展期腺瘤和肠癌病灶,及时发现早期肠癌基因突变,并且具有较高的检测敏感性和特异性。在此基础之上,公司在又新推出了胃癌高风险幽门螺旋杆菌毒性因子检测技术--常卫宁,肠胃癌高风险联合检测方法—常卫明,针对肠道菌群的肠癌早期筛查产品——常卫友,建立起一套完整的消化道肿瘤居家早筛系统。“常卫清”在2018年5月进入国家创新医疗器械审评绿色通道,现在正努力获得国家药监局的上市批准。

风险提示

1 医药行业政策变化的风险。

2 行业竞争格局加剧的风险。

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